Inhibidores de ciclinas cancer de mama

Actividad mecánica e historia del desarrollo de la CDK 4/6

La desregulación del ciclo celular, especialmente en la vía ciclina D-ciclina quinasa dependiente (CDK), es un componente clave de la carcinogénesis, también en el cáncer de mama. La inhibición de la cinasa dependiente de ciclina ha surgido como una atractiva terapia dirigida contra el cáncer. Recientemente, se han desarrollado tres agentes orales dirigidos selectivamente a las CDK 4/6 para el tratamiento del cáncer de mama: palbociclib (PD 0332991), ribociclib (LEE011) y abemaciclib (LY2835219). Los ensayos clínicos han demostrado una mejora de la supervivencia sin progresión cuando se utilizan palbociclib y ribociclib en combinación con la terapia endocrina. La próxima oleada de estudios examinará la eficacia de los inhibidores de la CDK 4/6 en combinación con otras terapias dirigidas, en la situación (neo)-adyuvante, y en otros subtipos de cáncer de mama, como el cáncer de mama HER2 positivo. Palbociclib y ribociclib han recibido recientemente la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos en combinación con la terapia endocrina. Esta combinación se ha convertido en el nuevo estándar de atención para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

El fundamento biológico de los inhibidores de CDK4/6

Los investigadores del CDER analizaron los datos de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos y receptores del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativos para determinar si alguna característica de la paciente o del tumor se asociaba con un mayor (o menor) beneficio al añadir un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina a un agente hormonal. Todos los subgrupos de pacientes se beneficiaron de la adición de un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina al tratamiento hormonal.

En los ensayos clínicos, las pacientes pueden no beneficiarse por igual de los mismos tratamientos. Las diferencias en la eficacia del tratamiento pueden deberse a las características de las pacientes, como la edad y la raza, o a las características de sus tumores, como la presencia de uno o ambos receptores hormonales o si el cáncer ya había hecho metástasis en el momento del primer diagnóstico. El número de pacientes en varios subgrupos, en los que los pacientes se agrupan según un conjunto de características, o factores, suele ser limitado en un solo ensayo. Sin embargo, al agrupar a los pacientes que comparten una o más de estas características en muchos ensayos, es posible explorar si uno o más de estos factores pueden estar asociados con diferentes grados de beneficio del tratamiento.

Perspectivas de los expertos: Inhibidores de la CDK 4/6 para el cáncer de mama ER+

Opciones de tratamiento / Terapia dirigida¿Qué son los inhibidores de la CDK4/6? Los inhibidores de la CDK4/6 son una clase de medicamentos utilizados para tratar ciertos tipos de cáncer de mama metastásico, es decir, el cáncer que se ha extendido a otras partes del cuerpo, como los huesos o el hígado.Revisado por 2 asesores médicos PublicidadSecciones¿Cómo funcionan los inhibidores de la CDK4/6?

AdvertisementLos inhibidores de la CDK4/6 son un nuevo tipo de medicamentos utilizados para tratar ciertos tipos de cáncer de mama metastásico, es decir, el cáncer que se ha extendido a otras partes del cuerpo, como los huesos o el hígado. Estos medicamentos interrumpen el proceso de división y multiplicación de las células del cáncer de mama. Para ello, se dirigen a unas proteínas específicas conocidas como quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6, abreviadas como CDK4/6. Por eso se las conoce como «terapias dirigidas».

Si un cáncer de mama es positivo para los receptores hormonales, significa que el crecimiento del cáncer está alimentado por las hormonas estrógeno, progesterona o ambas. Los cánceres HER2-negativos han dado negativo a una proteína llamada receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, o HER2, que promueve el crecimiento de las células cancerosas. Por tanto, los cánceres HER2-negativos no responden a los tratamientos dirigidos a la proteína HER2 (como Herceptin). Más de dos de cada tres cánceres de mama son a la vez receptores hormonales positivos y HER2 negativos.  1Actualmente se utilizan tres inhibidores de la CDK4/6 para tratar el cáncer de mama metastásico:

Pruebas del mundo real: Inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina 4/6

El cáncer de mama femenino ha superado al de pulmón como el cáncer más diagnosticado, con una estimación de 2,3 millones de nuevos casos y 685.000 muertes en todo el mundo (1). La expresión del receptor de estrógeno (RE) y/o del receptor de progesterona (RP) se da en la mayoría (60-75%) de los cánceres de mama (2). La mayoría de estos tumores dependen inicialmente de la activación de los RE por la hormona esteroidea estrógeno.

La terapia endocrina (TE), que incluye moduladores selectivos del RE (SERM), inhibidores de la aromatasa (IA) y reguladores selectivos del RE (SERD), se ha convertido en el tratamiento estándar para pacientes con cáncer de mama temprano o avanzado con receptores hormonales positivos (HR+)/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-), y ha mejorado significativamente la supervivencia en esta población. Sin embargo, casi todas las pacientes con enfermedad avanzada o metastásica desarrollarán una progresión de la enfermedad debido a la resistencia endocrina primaria y secundaria (3). Aunque los mecanismos de la resistencia endocrina en pacientes con cáncer de mama HR+ son complejos y aún no se comprenden del todo, en los últimos años se han obtenido importantes conocimientos. Gracias al estudio de los mecanismos de resistencia a los fármacos endocrinos y al uso de los correspondientes fármacos dirigidos combinados con varios TE, se han conseguido importantes beneficios clínicos para las pacientes con cáncer de mama avanzado HR+. Los fármacos dirigidos actualmente aprobados en este contexto incluyen el inhibidor de la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K) y la diana de rapamicina (mTOR) (como everolimus) (4), inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) (como abemaciclib) (5-7), inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) selectivo de subtipo (como chidamida) (8), e inhibidor de PI3K específico de alfa (como alpelisib) (9).