Sartanes

Impureza azida del losartán

En noviembre de 2020, el CHMP adoptó un dictamen en el que concluía que el resultado de la remisión del artículo 31 sobre los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (sartanes) que contienen un grupo tetrazol (EMEA/H/A-31/1471) debía alinearse con el resultado de la evaluación del artículo 5(3) sobre las nitrosaminas (EMEA/H/A-5(3)/1490).

Gracias a la larga experiencia en el análisis de nitrosaminas, las Divisiones Farmacéutica y de I+D de Mérieux NutriSciences han desarrollado y validado métodos LC-MS/MS de alta sensibilidad adecuados para la determinación de NDEA y NDMA en productos farmacéuticos a base de sartán con LoQ inferior a 5ppb, adecuados para renunciar / omitir los ensayos de acuerdo con la directriz de la EMA. Con el fin de responder rápidamente a nuestros clientes, se implementó una línea dedicada a los productos farmacéuticos a base de sartán para ofrecer servicios urgentes bajo demanda y garantizar el cumplimiento de los plazos.

El MAH debe garantizar que los procesos de fabricación de los productos acabados se revisen para detectar el riesgo potencial de formación de N-nitrosaminas y se modifiquen si es necesario para minimizar la contaminación por nitrosaminas en la medida de lo posible.

Bloqueador de los receptores de angiotensina

Figura 1: Las ramas vertical y horizontal del SRA mantienen la homeostasis redox regulando la generación de ROS y NO. La unión de ACE-2/SARS-CoV-2 desactiva la rama horizontal, interrumpiendo la homeostasis REDOX con el consiguiente agotamiento del NO y la regulación al alza de ROS y peroxinitrato. Dado que el SRA local está operativo en las células inmunes y en la SN, la homeostasis de la inmunidad antiviral y de las neuronas dopaminérgicas se ve afectada. Los ARBs bloquean la vía vertical del SRA (aunque no afectan a la rama horizontal bloqueada por el virus), reequilibrando el sistema. La combinación de ARBs con agonistas de ANG [1-7] probablemente revertiría las acciones del SARS-CoV-2 mejor que los ARBs solos.

Además de las células inmunes, el SRA y la ECA-2 también se expresan en las neuronas dopaminérgicas de la SN, por lo que los trastornos del movimiento podrían seguir a la infección por el SARS-CoV-2 [13]. De hecho, la señalización disfuncional de ANG II/AT-1R en la SN fue reportada en modelos animales de EP, revelando la interconexión de RAS y DAS en este desorden [31]. En esta línea, estudios recientes han encontrado que el exceso de peroxinitrito en la SN altera la síntesis de dopamina (DA), lo que probablemente contribuye al parkinsonismo [32-34]. Otros han demostrado una relación directa entre el nivel de peroxinitrito en suero y la puntuación en la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS), vinculando este trastorno a la desregulación del SRA y el DAS [35,36].

Impureza de la azida en los sartanes

Los sartanes son compuestos químicos con acción antagonista hacia los receptores AT1 de la angiotensina II, un péptido multifuncional con acción vasoconstrictora y uno de los principales responsables de la regulación de la presión arterial. A esta clase pertenecen el losartán (progenitor del grupo), el valsartán, el irbesartán, el candesartán, el eprosartán, el telmisartán y algunos otros compuestos. El uso de los sartanes, introducidos a mediados de los años 90 del siglo pasado, se ha extendido rápidamente debido, sobre todo, a la supuesta reducción de la incidencia de ciertos efectos adversos de diversa gravedad (tos, angioedema) asociados a la ingesta de inhibidores de la ECA. Su gran éxito comercial, junto con su escasa degradación metabólica y su elevada persistencia ambiental, los ha consagrado como contaminantes emergentes en apenas 20 años. Esta revisión presenta un panorama completo de los sartanes en relación con su estructura química, sus propiedades químico-físicas y sus subproductos en soluciones acuosas, así como en condiciones de oxidación y fotodegradación, su presencia en el medio ambiente y los conocimientos conocidos hasta la fecha y su destino en las plantas de tratamiento de aguas residuales.

Impurezas de Azido

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) exigirá a las empresas que fabrican antagonistas de la angiotensina II, comúnmente conocidos como «sartanes», que revisen sus procesos de fabricación y demuestren que no producen impurezas de nitrosamina. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA ha hecho la recomendación[1], tras una revisión de la N-nitrosodimetilamina (NDMA) y la N-nitrosodietilamina (NDEA), que están clasificadas como probables carcinógenos humanos y se han detectado en algunos medicamentos con sartán. La revisión[2] de los medicamentos con valsartán fue iniciada por la Comisión Europea el 5 de julio de 2018[3]. El 20 de septiembre de 2018, la revisión[2] se amplió para incluir los medicamentos que contienen candesartán, irbesartán, losartán y olmesartán.

Según el informe de la EMA[1] sobre los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (sartanes) que contienen un grupo tetrazol, durante la producción de sartanes que contienen una estructura de anillo específica (tetrazol) pueden formarse impurezas en determinadas condiciones y cuando se utilizan ciertos disolventes, reactivos y otras materias primas. Las empresas deben ahora tomar medidas para evitar la presencia de estas impurezas y realizar pruebas rigurosas de sus productos. Tras un periodo de transición de dos años, durante el cual se aplicarán estrictos límites temporales a los niveles de estas impurezas, los fabricantes tendrán que demostrar que sus productos de sartán no tienen niveles cuantificables de estas impurezas (< 0,03 partes por millón). La EMA y las autoridades nacionales siguen investigando la presencia de impurezas de nitrosamina en los medicamentos, incluidas otras impurezas como la N-nitrosoethylisopropylamine (EIPNA), la N-nitrosodiisopropylamine (DIPNA) y el ácido N-nitroso-N-metilamino butírico (NMBA).