Genoma 3d

Regulación genética en el genoma 3d

ResumenAquí presentamos el Navegador del Genoma 3D, http://3dgenome.org, que permite a los usuarios explorar cómodamente tanto sus propios datos de interacción de la cromatina como los más de 300 disponibles públicamente de diferentes tipos. Diseñamos un nuevo formato de datos binarios para datos Hi-C que reduce el tamaño del archivo en al menos una magnitud y permite a los usuarios visualizar las interacciones de la cromatina en millones de pares de bases en cuestión de segundos. Nuestro navegador proporciona múltiples métodos que vinculan los elementos cis-reguladores distales con sus potenciales genes objetivo. Los usuarios pueden integrar sin problemas miles de otros datos ómicos para obtener una visión completa tanto del paisaje regulatorio como de la estructura del genoma en 3D.

ReferenciasDescargar referenciasAgradecimientosGracias al Dr. Jesse R. Dixon por su ayuda con los TAD y la llamada de compartimentos. Agradecemos a los miembros del laboratorio Wang y del laboratorio Yue por sus útiles discusiones.

Este trabajo fue apoyado por las subvenciones de los NIH R35GM124820, R01HG009906 y U01CA200060 (F.Y.). F.Y. también cuenta con el apoyo de la Fundación para la Investigación de la Leucemia, la Fundación PhRMA y el CTSI de Penn State. T.W. también cuenta con el apoyo de las becas R01HG007175, R01HG007354, R01ES024992, U24ES026699 y U01HG009391 de los NIH. M.H. cuenta con el apoyo parcial del NIH U54DK107977. Y.L. cuenta con el apoyo parcial de los NIH R01HG006292 y R01HL129132.

Organización 3d de un genoma

Los compartimentos y subcompartimentos genómicos tridimensionales ayudan a regular la expresión génica en todo el genoma. A medida que surgen más datos sobre las estructuras genómicas tridimensionales, aumenta la necesidad de identificar y caracterizar eficazmente los subcompartimentos y su papel en la función del genoma. Sheng Li y su equipo han desarrollado una nueva herramienta computacional, SCI, que supera a los algoritmos desarrollados anteriormente para este fin.

La secuencia correcta de las bases del ADN es importante, pero no suficiente, para una función genómica adecuada. De hecho, la regulación de la actividad genómica, en particular qué genes se expresan y en qué momento, implica muchos más factores. Por ejemplo, ahora se sabe que la organización tridimensional (3D) de la cromatina (el complejo de ADN, proteínas y sustancias químicas que forman los cromosomas) puede proporcionar acceso físico a los genes (cromatina abierta) o bloquearlos (cromatina cerrada), aumentando y disminuyendo sus niveles de expresión respectivamente.

Presentado en «Graph embedding and unsupervised learning predict genomic sub-compartments from Hi-C chromatin interaction data», publicado en Nature Communications, SCI utiliza datos de Hi-C, un método que perfila las interacciones de la cromatina en todo el genoma. La investigación ha demostrado que las estructuras de los subcompartimentos son muy variables entre los distintos tipos de células, lo que implica funciones variables, por lo que la identificación precisa de los subcompartimentos es cada vez más importante en la investigación genómica. SCI identifica con precisión los subcompartimentos nucleares complejos de una manera no supervisada y basada en datos.

La estructura tridimensional del genoma de las células individuales

El genoma es la parte más funcional de una célula, y el contenido genómico está organizado en una estructura tridimensional (3D) compacta. El genoma contiene millones de bases de nucleótidos organizados en su marco adecuado. El rápido desarrollo de la secuenciación del genoma y las técnicas avanzadas de microscopía han permitido comprender la organización espacial tridimensional del genoma. Los métodos de captura de cromosomas mediante un enfoque de ligadura y la herramienta de visualización de un navegador del genoma en 3D han facilitado la exploración detallada del genoma.

Figura 1. Organización del genoma en 3D. El ADN genómico dentro del núcleo posee múltiples niveles de estructuras organizativas. La estructura primaria, la doble hélice de ADN lineal, se empaqueta para formar la unidad estructural secundaria, el nucleosoma. La estructura secundaria aporta una compactación de aproximadamente 7 veces el ADN genómico. El genoma tridimensional implica una organización de orden superior en el espacio tridimensional del núcleo, constituyendo características topológicas, incluyendo bucles de cromatina, compartimentos A/B y territorios cromosómicos. Los bucles de cromatina son los elementos básicos de la arquitectura 3D de las cromatinas, mientras que los dominios topológicamente asociados (TAD) son las unidades estructurales y funcionales básicas de las cromatinas.

Estructura del genoma en 3D

La molécula de ADN no está desnuda en el núcleo. Por el contrario, se pliega de forma muy organizada con la ayuda de diferentes proteínas para establecer una organización espacial única de la información genética. Esta organización espacial del genoma en 3D es fundamental para la regulación de nuestros genes y tiene que ser establecida de novo por cada individuo durante la embriogénesis temprana. Investigadores del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética de Friburgo, en colaboración con colegas del Instituto Friedrich Mischer de Basilea, revelan ahora un papel aún desconocido y crítico de la proteína HP1a en la reorganización del genoma en 3D tras la fecundación.  El estudio identifica a HP1a como un regulador epigenético que participa en el establecimiento de la estructura global del genoma en el embrión temprano de Drosophila.

En la figura (de izquierda a derecha); i) viñeta que representa la configuración Rabl de los cromosomas en el embrión temprano. Las regiones pericentroméricas son apicales, los brazos cromosómicos están alineados y los telómeros son basales. Los compartimentos A están representados en amarillo y los B en azul. ii) Tinción de inmunofluorescencia para HP1a en el embrión temprano, que refleja la configuración Rabl como en la viñeta, con un enriquecimiento de HP1 en las regiones pericentroméricas. iii) Mapa diferencial de contactos Hi-C (transformado en log2), que pone de manifiesto el aumento de las frecuencias de contacto dentro de los brazos cromosómicos, la disminución de los contactos entre brazos y entre cromosomas, y la reducción de las asociaciones dentro y entre las regiones pericentroméricas en los embriones HP1-KD. iv) Instantáneas de simulaciones poliméricas del plegamiento de la cromatina en condiciones de control de tipo salvaje (izquierda) y mutante (derecha), donde las regiones pericentroméricas son libres de expandirse.